Den 21:a augusti 1680, efter flera dagars belägring, samlade guvernören för Nuevo Mexico Antonio de Otermín sina mannar, och red ut från guvernörspalatset i Santa Fe. De belägrande styrkorna, en allians av pueblos med skiljda språk och kulturer från provinsen, förföljde de retirerande, men anföll dem inte. Därmed föll det spanska huvudsätet för revolutionen, och en republik inrättades. Denna republik, som var uppbyggd på ett nytt sätt med självstyrande delstater och ett federalt huvudsäte, skulle komma att bestå i tolv år.

Revolutionen, som leddes av Po’pay (lit. ’Den mogna zuccinin’) föranleddes av en period av oroligheter och grymheter från den spanska kronan. Bland annat var en metod som tidigare använts av spanjorerna för att hindra folken på högplatån och längst Rio Grande att resa sig, var att hugga av en fot av varje man som var äldre än 25 år.
Planen var att varje pueblo på var sitt håll skulle döda sina lokala soldater och missionärer, och att de sedan gemensamt skulle tåga mot Santa Fe. Sättet de samordnade det på var att Po’pay skickade löpare med knutna trådar till alla pueblos. Vid gryningen varje morgon skulle en knut lösas upp. Vid den sista knuten, vilket motsvarade den 11:e augusti, skulle upproret börja. Det skedde bara delvis, eftersom några löpare fångades av spanjorerna och avtvingades meningen för knutarna under tortyr. Po’pay insåg att planen var röjd och upproret tidigarelades till den 10:e.
Efter revolutionen avsade sig republiken allt kristet och spanskt. Kyrkor, kors och biblar förstördes, vete och havre ersattes med traditionella grödor, och kristna äktenskap ogiltigförklarades (makar fick gifta sig på nytt enligt traditionella former).
Efter Po’pays död, efter år av missväxt på grund av torka, och att republiken försvagats av intensiva räder från apache- och navajo-folk, återkom spanjorerna på allvar till Nuevo Mexico. Först lovade de nåd till upprorsmakarna. Det… blev inte riktigt så. Den nya guvernören var hänsynslös, och folket reste sig i en andra revolution, som brutalt trycktes ned.
Efter detta flydde många norrut för att försöka slå sig ned på de stora slätterna.

Pueblo-republikens födelse kallas av vissa historiker för den första amerikanska revolutonen.

När USA erövrade Nuevo Mexico från Mexiko 1848, lovade den nya makten att respektera pueblo-folkens gamla landrättigheter. Det visade sig inte stämma. Under slutet av 1800-talet började amerikanska domstolar ifrågasätta om pueblos ens var ”indianstammar” (deras ord, inte mitt) i lagens mening, och stora delar av deras mark fördelades till (stals av) nybyggare. Först 1913, efter att New Mexico antogs som delstat, slog Högsta domstolen fast att pueblos faktiskt stod under federalt skydd. 1924 försökte kongressen reda ut årtionden av markstölder och rättstvister genom Pueblo Lands Act. Idag finns nitton federalt erkända pueblo-nationer i New Mexico.